美研究证实,节食和补充NMN均可抑制和预防老年痴呆

  纽约西奈山医学院学者研究表明,通过减少热量摄入等方式提高NAD+水平可以激活长寿蛋白,减少老年痴呆“元凶” β淀粉样蛋白的含量。

  从生物学角度讲,衰老是随着时间的推移生物体内自发产生的必然过程。它是复杂的自然现象,表现为结构的退行性变和身体机能的衰退,以及适应性和抵抗力减退。目前医学界普遍认可的、能保持青春减缓衰老的健康生活方式有两个,一种是运动,另一种是热量限制,也就是人们通常所说的“节食”。

  早在1935年,美国科学家就发现限制了40%热量摄入的小鼠衰老速度明显下降,寿命比对照组增加了30%以上,节食小鼠更加抗衰老。在此后几十年的时间里,科学家从单细胞生物到线虫,再到白鼠和兔子,反复验证了节食的惊人功效。不仅如此,减少热量摄入还可以避免很多疾病找上门,比如糖尿病、高血压等,老年痴呆症(又称阿尔兹海默症)也是其中的一种。

图1: 美国纽约西奈山医学院

图1: 美国纽约西奈山医学院

  近期,美国纽约西奈山医学院(Mount Sinai School of Medicine)的学者Giulio M. Pasinett等再次证实 1,节食小鼠脑内的老年痴呆“元凶”—— β淀粉样蛋白(Aβ)斑块含量显著降低,其原理是减少热量摄入可以提高细胞内NAD+(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)的含量,从而激活SIRT1蛋白(一种与寿命延长相关的蛋白),减少患病小鼠大脑中淀粉样斑块的堆积,扼制老年痴呆。

图2: Giulio M. Pasinett等的研究证实,节食小鼠脑内的β淀粉样蛋白(Aβ)斑块含量显著降低,其原理是减少热量摄入可以提高细胞内NAD+的含量,从而激活SIRT1蛋白,减少患病小鼠大脑中淀粉样斑块的堆积,扼制老年痴呆。

  图2: Giulio M. Pasinett等的研究证实,节食小鼠脑内的β淀粉样蛋白(Aβ)斑块含量显著降低,其原理是减少热量摄入可以提高细胞内NAD+的含量,从而激活SIRT1蛋白,减少患病小鼠大脑中淀粉样斑块的堆积,扼制老年痴呆。

  减少热量摄入可有效逆转可导致老年痴呆的Aβ沉积

  老年痴呆症被认为是由脑组织中多种异常的Aβ沉积引起的,其中以Aβ-40和Aβ-42 最为常见,它们是由淀粉样前体蛋白( amyloid precursor protein,APP) 经β-和γ-分泌酶(β- or γ-secretase)切割后形成的,容易在大脑中聚集沉积,并且具有神经毒性作用。

  研究人员设置了两组小鼠,对照组小鼠饮食正常,而节食组小鼠仅摄入对照组70%的热量。在经历了6个月的节食后,节食组小鼠脑中Aβ-40和Aβ-42含量显著降低,证明节食可以逆转Aβ在大脑内的沉积,从而抑制老年痴呆的发生和发展。

图3:节食可以逆转Aβ沉积(A)图中纵坐标代表小鼠脑组织中Aβ-40的浓度;(B)图中纵坐标代表小鼠脑组织中Aβ-42的浓度;与对照组相比,节食组小鼠的脑组织中Aβ-40和Aβ-42含量显著降低。用 T 检验进行假设检验,* p <0.05,** p <0.01 被认为具有统计学意义。

图3:节食可以逆转Aβ沉积

  (A)图中纵坐标代表小鼠脑组织中Aβ-40的浓度;(B)图中纵坐标代表小鼠脑组织中Aβ-42的浓度;与对照组相比,节食组小鼠的脑组织中Aβ-40和Aβ-42含量显著降低。用 T 检验进行假设检验,* p<0.05,** p <0.01 被认为具有统计学意义。

  节食可以逆转Aβ沉积的原理

  随后,研究人员又进一步探究了节食可以逆转Aβ沉积原因,发现节食组小鼠脑中NAD+含量显著升高,而NAD+分子在调节机体寿命和细胞代谢中起着关键作用。

图4:节食可以提高NAD+浓度图中纵坐标代表小鼠脑组织中NAD+的浓度,与对照组相比,节食组小鼠的脑组织中NAD+含量显著升高。用 T 检验进行假设检验,,*** p <0.001 被认为具有显著统计学意义。

图4:节食可以提高NAD+浓度

  图中纵坐标代表小鼠脑组织中NAD+的浓度,与对照组相比,节食组小鼠的脑组织中NAD+含量显著升高。用 T 检验进行假设检验,,*** p<0.001 被认为具有显著统计学意义。

  不仅如此,NAD+分子在多个组织中都曾经被证实可以激活“长寿蛋白”SIRT1 。研究人员在脑组织中也发现了这一现象。被激活的SIRT1 蛋白可进一步促进α-分泌酶(α-secretase)的活性。上文中提到,具有神经毒性的Aβ是由β-和γ-分泌酶(β- or γ-secretase)切割后形成的。而α-分泌酶与β-或γ-分泌酶一样,都可以切割淀粉样前体蛋白,但与以上二者不同的是,它的切割产物可溶,且无神经毒性。这即是节食可以逆转Aβ沉积的重要原因。

  补充NAD+和节食一样可以逆转Aβ沉积

  既然节食是通过提升NAD+水平而逆转Aβ沉积,但并不是所有人都能适应节食,因此研究人员提出了一个大胆的设想:补充NAD+或许可以节食达到同样的逆转效果。

  利用体外培养的神经元,在培养基中添加淀粉样前体蛋白,与此同时补充不同浓度的NAD+分子,结果发现随着NAD+浓度(0.1, 0.5, 1mM)的增加,Aβ-40和Aβ-42含量显著降低。研究人员随后又在神经元中加入了浓度为1mM的NAD+,并检测了α-、β-、γ-分泌酶的活性,结果发现与未加入NAD+相比,加入NAD+会使无神经毒性的α-分泌酶的活性显著提升,而有神经毒性的β-、 γ-分泌酶活性无明显变化,说明了加入NAD+可以和节食一样有效逆转神经毒性物质Aβ的沉积。

图5:补充NAD+和节食一样可以逆转Aβ沉积(A)补充NAD+可以逆转Aβ沉积;图中纵坐标代表小鼠脑组织中Aβ-40和Aβ-42的浓度,与对照组相比,补充不同浓度的NAD+分子,Aβ-40和Aβ-42含量显著降低。(B)补充NAD+可以提高α-分泌酶活性;图中纵坐标代表小鼠脑组织中α-、β-、γ-分泌酶的活性,与对照组相比,补充NAD+分子显著提高α-分泌酶的活性。用 T 检验进行假设检验,* p <0.05,** p <0.01 被认为具有统计学意义。

图5:补充NAD+和节食一样可以逆转Aβ沉积

  (A)补充NAD+可以逆转Aβ沉积;图中纵坐标代表小鼠脑组织中Aβ-40和Aβ-42的浓度,与对照组相比,补充不同浓度的NAD+分子,Aβ-40和Aβ-42含量显著降低。(B)补充NAD+可以提高α-分泌酶活性;图中纵坐标代表小鼠脑组织中α-、β-、γ-分泌酶的活性,与对照组相比,补充NAD+分子显著提高α-分泌酶的活性。用 T 检验进行假设检验,* p<0.05,** p <0.01 被认为具有统计学意义。

  前景展望

  研究人员认为直接补充NAD+分子也可以起到和节食一样的抑制和防止老年痴呆的效果。不过NAD+分子本身不稳定,NMN作为NAD+分子的前体,在体内可以直接转化为NAD+,是一个可靠的替代品。

  参考文献

  Qin, W. et al. Neuronal SIRT1 activation as a novel mechanism underlying the prevention of Alzheimer disease amyloid neuropathology by calorie restriction. The Journal of biological chemistry 281, 21745–21754; 10.1074/jbc.M602909200 (2006).

  文章来源:https://www.nmn.cn/news/me13n